建安二十四年冬, 天大雪。
困于麦城，外无援军，内无粮草, 关羽自知穷途末路，只能做最后一搏，诈降出逃。
已到南郡坐镇的孙权生怕关羽逃出生天，焦急地等待消息之际，他甚至叫来精通术数的宾客吴范, 让他进行占卜, 吴范卜算后回道：“明日日中前, 关羽必亡。”
果不其然, 翌日正午传回捷报，潘璋部将马忠在临沮擒获关羽及其子关平, 皆斩首。
孙权命人将关羽首级以木匣封存，星夜送与曹操, 曹操心知孙权是想祸水北引, 并不上当, 以诸侯之礼将关羽葬于洛阳城外。
刘备得知荆州丢失、关羽遇害，当即大恸，昏绝于地, 一连三日, 水浆不进, 只是痛哭。诸葛亮与众官再三劝解, 刘备方才勉强进膳, 而后传令蜀中将吏, 尽皆挂孝, 又在成都为关羽立下衣冠冢, 亲自送葬祭奠。
关羽衣冢前，刘备悲愤交加，向天发誓，与东吴势不两立，必要为云长报仇雪恨！
孙权很清楚他与刘备算是彻底翻脸，不管是为了夺回荆州，还是为了给关羽报仇，在不久的将来，刘备定然会兴兵伐吴。为避免以后陷入两线作战的危险，孙权非常识时务地向曹操上表称臣，并劝其代汉称帝，曹操手下群臣也乘机劝进，曹操思虑良久，最终还是没有迈出篡汉的最后一步，只是说：“若天命在吾，吾为周文王矣。”
建安二十五年正月，就在关羽死后一个月，魏王曹操病逝洛阳，享年六十六岁，谥号武王，太子曹丕继位为魏王与汉丞相，改元延康。
“关羽已除，曹贼亦亡，真乃天助孤也！”
孙权且喜且叹，仿佛长久以来压在心头的大石终于挪开，顿感轻松畅快。
早在决定出兵前，他就在心中推演多次，想过取回荆州、擒杀关羽之后的种种可能。他最担心的情况，就是刘备孤注一掷，不计后果，倾尽全力与东吴死拼，曹操趁吴蜀陷入鏖战，再度大军南下，攻打东吴后方。而现在曹操已死，其子曹丕的威望远不及曹操，北方政权交替，局势不稳，不会轻易对吴动兵。
原荆州将吏悉皆归附，唯一称病不见的治中从事潘浚也被孙权感化，流涕归降，官职如故。几日后，孙权又收到捷报，得知陆逊击败蜀将詹晏等及秭归大姓拥兵者，前后斩获、招降数以万计，现已占据枝江、夷道、秭归等长江上游重镇，屯兵夷陵，扼守峡口。
孙权大喜，见荆州已定，便大摆庆功宴，封赏有功将领。陆逊拜为镇西将军，进封娄侯，其余参战诸将皆有晋升。
此番论功行赏，孙权认为首功当属吕蒙，遂他拜为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿及黄金五百斤。
吕蒙推辞不受，直言臣解君忧，天经地义。又说天下未定，至尊不宜铺张，如此多钱财封赏他断不敢受。
其实还有一个更深的原因吕蒙没有说，他清楚自己的身体，怕是撑不了多久，这些钱财赐予他也是无用。
孙权不许，执意要厚赏，还笑着打趣说：“擒羽之功，首赖子明之谋，今大功已成，子明何必谦抑推脱？”
吕蒙固辞不得，只能无奈一笑，拜谢领受。
孙权甚至觉得这些赏赐还不够，又给吕蒙增加步骑鼓吹，亲自为他敕选虎威将军官属及南郡太守府随从，封赏完毕后，吕蒙返回营中，前后兵马导从，鼓吹喧天，光耀无比，路人见者无不啧啧称叹。
然而命运无常，总是这么令人猝不及防。
自去岁八月天降暴雨，汉江流域水患频发，大灾之后，大疫卷土重来。
蒋钦在从汉水班师途中病故，未几，驻扎在西陵的甘宁亦染病去世。
噩耗接二连三而来，孙权如遭重击，痛惜万分，可他没想到，更大的打击接踵而至。
归营后不久，吕蒙也轰然倒下，一病不起。
孙权心急如焚，匆忙命人将吕蒙接到公安，安置在自己居住的行馆内殿，千方百计地寻找名医为其医治。一时间，荆州、江东各地纷纷贴满重金悬赏医者的告示。
孙尚香赶到公安探望时，医者正在为昏迷不醒的吕蒙针灸，孙权站在一旁看着，眉头紧拧，神色悲郁，好像那针是扎在他身上一般。
吴候每天处理完公务就来内殿探视，医者侍从压力也大，总是诚惶诚恐。吕蒙恪守君臣之礼，每次孙权前来，吕蒙只要清醒着，必会强撑着起身行礼。孙尚香便劝说孙权，让他不要天天去，否则反而容易加重吕蒙病情。
孙权叹气点头，可他还是想多看望吕蒙，又怕吕蒙劳累，于是孙权灵机一动，命人偷偷在墙壁上凿通个小洞，以便他随时能观察吕蒙的病况，又不打扰他休息。
堂堂吴候做出这种偷窥之事，简直令人哭笑不得，但能让孙权抛开吴候的体统，关心到这种地步，也足以见吕蒙在孙权心中的分量。
那日之后，孙权便天天暗中探视吕蒙的情况，如见吕蒙可以吃下点东西，孙权就会高兴地对左右言笑，如发现吕蒙食不下咽，孙权便长吁短叹，夜不成眠。吕蒙的病情曾一度有好转的迹象，孙权心情大好，干脆下达赦令，群臣皆来庆贺。
然而就在短暂的好转后，吕蒙的病情急转直下，一日严重过一日。无论再找来多少名医，都只有同样地回答：病入膏肓，无力回天。
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